L’église de Santiago Tlatelolco fut érigée après la Conquête en 1521. Les vainqueurs ont choisi le lieu où les mexicas avaient résisté lors des combats militaires pendant plus de 80 jours.

Quand les conquérants arrivèrent à Tlatelolco, ils détruisirent les vestiges des mexicas ayant pour objectif d’annihiler toute empreinte et legs d’une si importante culture. De cette manière, les sculptures détruites furent utilisées dans l’édification de l’église de Santiago Apóstol.

Le nom de site a pour histoire lorsque Santiago était sur la péninsule ibérique prêchant l’Evangile, bien qu’il ne fut point évangéliste d’Espagne, se convertissant en patron, guide et libérateur sur le Nouveau Monde.

Actuellement on peut voir derrière l’abside, sur le mur Est, un fragment d’une divinité associée à la terre. L’édifice y conserve une sculpture du XVIIème siècle. De plus à l’intérieur sont exposées quelques peintures d’une grande valeur historique.

Entre 1536 et1566 ce lieu prit fonction en tant qu’impérial Collège de la Santa Cruz de Tlatelolco, où travailler le frère San Bernardino de Sahagún. Au XIXème siècle le Collège fut utilisé comme prison militaire jusqu’au XXème siècle. En 1976, il fut rénové et abrite l’Archivo Histórico de la Secretaria de Relaciones Exteriores (Archives Historiques du Ministère des Affaires Etrangères).